Część I
Aspekty kliniczne wybranych nowotworów / 1
1. Dziedziczne uwarunkowanie raka piersi i jajnika – Cezary Cybulski, Jacek Gronwald, Jan Lubiński / 3
Wstęp / 3
Wprowadzenie / 4
Kryteria rodowodowo-kliniczne dziedzicznego raka piersi
i/lub jajnika / 5
Badania kontrolne zalecane na podstawie rodowodowo-klinicznego rozpoznania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC / 6
Mutacje związane z predyspozycją do raka
...
Część I
Aspekty kliniczne wybranych nowotworów / 1
1. Dziedziczne uwarunkowanie raka piersi i jajnika – Cezary Cybulski, Jacek Gronwald, Jan Lubiński / 3
Wstęp / 3
Wprowadzenie / 4
Kryteria rodowodowo-kliniczne dziedzicznego raka piersi
i/lub jajnika / 5
Badania kontrolne zalecane na podstawie rodowodowo-klinicznego rozpoznania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC / 6
Mutacje związane z predyspozycją do raka piersi i jajnika / 8
Diagnostyka mutacji dla raka piersi i/lub jajnika – specyfika polskiej populacji / 8
Mutacje genów BRCA1/2 / 10
Charakterystyka mutacji / 10
Postępowanie medyczne u kobiet z mutacją genów BRCA1 lub BRCA2 / 11
Mutacje genu PALB2 / 16
Mutacje genu CHEK2 / 18
Mutacje genu NBN (NBS1) / 21
Podsumowanie / 22
2. Genetyka raka jelita grubego – Weronika Bulska-Będkowska, Jerzy Chudek / 27
Wstęp / 27
Charakterystyka kliniczna / 27
Dziedziczne zespoły predyspozycji do raka jelita grubego / 28
Zaburzenia genetyczne w sporadycznych nowotworach jelita grubego / 32
Nowotwory wyrostka robaczkowego / 39
Diagnostyka / 40
Diagnostyka dziedzicznych zespołów predyspozycji do raka jelita grubego / 40
Diagnostyka genetyczna nowotworów jelita grubego / 42
Poradnictwo i badania rodzinne / 43
3. Rak płuca – zaburzenia somatyczne i germinalne oraz ich znaczenie kliniczne – Adam Szpechciński, Aleksandra Jezela-Stanek, Joanna Chorostowska-Wynimko / 53
Wprowadzenie / 53
Istotne klinicznie zaburzenia molekularne o charakterze somatycznym / 54
Gen EGFR / 55
IKT EGFR pierwszej i drugiej generacji / 57
IKT EGFR trzeciej generacji / 58
Oporność na leczenie IKT EGFR / 58
Gen ALK / 60
IKT ALK pierwszej generacji / 61
IKT ALK drugiej generacji / 61
IKT ALK trzeciej generacji / 62
Oporność na leczenie IKT ALK / 62
Gen ROS1 / 63
Gen RET / 63
Mutacje genu KRAS / 64
Gen BRAF / 65
Mutacje pominięcia eksonu 14 w genie MET (MET exon 14 skipping) / 66
Geny NTRK 1-3 / 67
Gen ERBB2 (HER2) / 68
Gen NRG-1 / 68
Gen FGFR / 68
Materiał biologiczny do diagnostyki biomarkerów predykcyjnych/somatycznych raka płuca / 70
Rodzaje materiału biologicznego / 70
Płynna biopsja w diagnostyce biomarkerów / 71
Istotne klinicznie zaburzenia genetyczne o charakterze germinalnym / 72
Analiza wariantów germinalnych w badaniu
INHERITY LC / 73
Analiza wariantów germinalnych w badaniu
GERMLUNG / 73
Metody wykorzystywane w diagnostyce molekularnej raka płuca / 74
Techniki real-time PCR / 75
Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) / 75
Sekwencjonowanie DNA metodą Sangera / 76
Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) / 77
Techniki ultraczułe / 78
4. Aspekty genetyczne w czerniaku – spojrzenie klinicystów – Grażyna Kamińska-Winciorek, Anna Małgorzata Czarnecka, Anna Szumera-Ciećkiewicz, Piotr Rutkowski / 81
Mutacje germinalne predysponujące do rozwoju czerniaka / 81
Poradnictwo genetyczne / 84
Mutacje somatyczne w komórkach czerniaków / 85
Prezentacje kliniczno-dermoskopowe czerniaków w aspekcie mutacji germinalnych / 92
Mnogie pierwotne czerniaki / 92
Czerniak występujący rodzinnie / 94
Całościowe oceny dermoskopowa, wideodermoskopia
cyfrowa z archiwizacją oraz całościowa fotografia ciała u osób z mutacjami germinalnymi / 96
Wykorzystanie zmian genetycznych w diagnostyce
histopatologicznej zmian melanocytarnych / 97
5. Predyspozycje genetyczne oraz dziedziczne ryzyko raka trzustki – Joanna Huszno / 105
Wstęp / 105
Rak trzustki – predyspozycje genetyczne / 106
Rak trzustki w przebiegu znanych zespołów genetycznych związanych z wysokim ryzykiem wystąpienia nowotworów / 107
Zespół Peutza i Jeghersa / 107
Zespół rodzinnego występowania raka trzustki i czerniaka (melanoma-pancreatic cancer syndrome/familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma syndrome, MPCS/FAMMM-PC) / 108
Zespół dziedzicznego raka piersi i jajnika (hereditary breast and ovarian cancer, HBOC) / 108
Zespół Lyncha (Lynch syndrome, LS) / 109
Rodzinna polipowatość gruczolakowata (familial adenomatous polyposis, FAP) / 110
Zespół rodzinnego występowania raka piersi i trzustki zależny od PALB / 110
Zespół ataksja–telangiektazja (A-T) / 111
Zespół Liego i Fraumeniego (Li–Fraumeni syndrome, LFS) / 111
Rak trzustki powstający w wyniku stanów zapalnych trzustki związanych z rzadkimi chorobami genetycznymi / 112
Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate; cystic fibrosis, CF) / 112
Zespół dziedzicznego zapalenia trzustki (hereditary pancreatitis) / 112
Rodzinnie występujący rak trzustki (familial pancreatic cancer, FPC) / 113
Nadzór nad pacjentami z wysokim ryzykiem raka trzustki / 115
Zastosowanie diagnostyki molekularnej w terapii chorych
na raka trzustki / 119
Podsumowanie / 120
Część II
Zasady diagnostyki molekularnej / 123
6. Diagnostyka wariantów somatycznych – Dagmara Rusinek,
Małgorzata Oczko-Wojciechowska / 125
Wstęp / 125
Medyczne laboratorium genetyczne – wymagania / 126
Materiał badany: rodzaj materiału oraz wymagania / 127
Materiał tkankowy utrwalony (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) / 128
Materiał cytologiczny / 129
Materiał tkankowy mrożony, „świeży” / 130
Biopsja płynna / 130
Podstawowe metody detekcji wariantów somatycznych / 131
Ilościowa reakcja PCR w czasie rzeczywistym (QPCR) / 132
Sekwencjonowanie bezpośrednie metodą Sangera / 132
Sekwencjonowanie następnej generacji / 132
Zależna od ligacji multipleksowa amplifikacja sond (MLPA) / 137
Raport z badania genetycznego z zakresu wariantów somatycznych / 137
7. Diagnostyka wariantów germinalnych – Bartosz Wasąg / 141
Wstęp / 141
Aktualny stan wiedzy / 142
Zasady diagnostyki / 147
Zgoda pacjenta na wykonanie analiz mających
na celu identyfikację wariantów germinalnych / 147
Materiał do badań / 148
Metodyka / 150
Analiza wybranych genów / 150
Analiza wielogenowa / 151
Klasyfikacja wariantów genetycznych / 152
Wytyczne dotyczące postępowania / 153
Wskazania do poradnictwa genetycznego / 153
Postępowanie u osób z wynikiem pozytywnym / 153
Postępowanie u osób z wynikiem negatywnym / 154
8. Diagnostyka genetyczna nowotworów wieku dziecięcego –
Joanna Trubicka / 157
Wstęp / 157
Aktualny stan wiedzy / 158
Markery diagnostyczne / 159
Markery prognostyczne (rokownicze) i kwalifikacji do terapii celowanej / 164
Markery do monitorowania skuteczności prowadzonych terapii / 169
Markery predyspozycji do nowotworów / 170
Wyzwania w diagnostyce genetycznej nowotworów dziecięcych / 177
Kierunki rozwoju onkogenetyki dziecięcej / 178
Rozwój narzędzi diagnostycznych z zastosowaniem technik sztucznej inteligencji / 178
Badania genetyczne w rozwoju nowoczesnych form terapii w nowotworach dziecięcych / 180
Zasady diagnostyki / 182
Wytyczne / 188
9. Diagnostyka molekularna i terapie celowane w onkologii – Andrzej Tysarowski / 195
Wstęp / 195
Diagnostyka molekularna / 196
Podstawowy podział badań genetycznych wykonywanych w onkologii: badania genetyczne wariantów germinalnych i somatycznych / 196
Organizacja i funkcjonowanie współczesnego laboratorium wykonującego kompleksowe badania genetyczne na potrzeby pacjentów onkologicznych / 198
Techniki diagnostyki molekularnej / 201
Terapie celowane / 208
Rodzaje terapii celowanych / 208
Znaczenie HRR i HRD / 212
Terapie agnostyczne / 214
Przyszłość onkologii molekularnej / 218
Obszary rozwoju / 218
Perspektywy rozwoju diagnostyki genetycznej w onkologii precyzyjnej – kompleksowe profilowanie genetyczne / 219
Podsumowanie / 221
10. Płynna biopsja – Adam Szpechciński / 223
Wstęp / 223
Zjawisko pozakomórkowych kwasów nukleinowych / 225
Molekularne markery nowotworowe w płynnej biopsji / 228
Stężenie cfDNA w osoczu / 228
Integralność cfDNA / 229
Markery niestabilności mikrosatelitarnej / 231
Metylacja ctDNA / 232
Analiza somatycznych wariantów molekularnych w ctDNA / 233
Krążące komórki nowotworowe / 235
Profile ekspresji pozakomórkowych mikroRNA / 236
Zasady diagnostyki laboratoryjnej opartej na materiale genetycznym z płynnej biopsji / 237
Aspekty fazy przedanalitycznej / 237
Metody badania pozakomórkowych kwasów nukleinowych i krążących komórek nowotworowych / 239
Aktualne możliwości wykorzystania płynnej biopsji w diagnostyce onkologicznej oraz wytyczne postępowania / 245
Rak płuca / 245
Rak jelita grubego / 253
Rak gruczołu sutkowego / 256
Rak gruczołu krokowego / 259
Inne typy złośliwych guzów litych / 261
Podsumowanie / 261
Część III
Aspekty prawne / 271
11. Onkogenetyka a nadrozpoznawalność (overdiagnosis) nowotworów – zagadnienia kliniczne i prawne – Aleksandra Jezela-Stanek, Ernest Jędrzejewski / 273
Wstęp / 273
Pojęcie nadrozpoznawalności / 274
Nadrozpoznawalność w onkologii / 276
Metodyka doboru badań genetycznych w wybranych sytuacjach klinicznych / 278
Rak piersi (breast cancer, BC) / 278
Rak prostaty (prostate cancer, PC) / 279
Rak płuca (typ niedrobnokomórkowy – non-small cell lung cancer, NSCLC) / 280
Rak jelita grubego (colorectal cancer, CRC) / 281
Zagadnienia prawne / 282
Wstęp / 282
Zasady wykonywania zawodu lekarza a nadrozpoznawalność w onkologii / 284
Prawa pacjenta / 290
Podsumowanie / 295
12. Prawa pacjenta w onkogenetyce – praktyka kliniczna – Ernest Jędrzejewski, Aleksandra Jezela-Stanek / 297
Wstęp / 297
Poradnictwo genetyczne w onkologii / 298
Korzyści z poradnictwa genetycznego / 298
Wyzwania i ograniczenia / 299
Podstawowe zagadnienia z zakresu technik diagnostyki genetycznej / 299
Prawa pacjenta w obszarze onkogenetyki – uwagi wstępne / 300
Prawa pacjenta w praktyce klinicznej / 302
Świadoma zgoda / 302
Prawo do informacji / 307
Prawa osób trzecich / 309
Podsumowanie / 312